Miasto zostało zbudowane przez kanclerza i hetmana wielkiego koronnego Jana Zamoyskiego i od niego wzięło swoja nazwę. Hetman, w owym czasie najpotężniejsza po królu postać w Polsce, w 1580 roku postanowił wznieść miasto idealne: zatrudnił do tego celu pochodzącego z Padwy architekta Bernarda Morando. Zaprojektował on miasto w formie nieregularnego pięcioboku, którego cztery boki zostały ufortyfikowane, a piątym bokiem, od zachodu, miasto stykało się ze zbudowanym wcześniej zespołem pałacowym, który również został ufortyfikowany.

Fortyfikacje wzniesione przez Zamoyskiego zdały egzamin (podobnie jak dzielni obrońcy) z czasie najazdu Kozaków Chmielnickiego w roku 1648, oraz późniejszej obrony przed Szwedami w czasie "potopu".  Zwłaszcza dziewiętnastowieczne walki o Zamość mogą być powodem do dumy Polaków: w 1809 roku Polacy zdobyli Zamość broniony przez dwa razy liczniejszych Austriaków. W roku 1813 Polacy bronili twierdzy przed Rosjanami od lutego do listopada, z kolei w końcu powstania listopadowego, od lipca do 22 października 1831. W momencie kapitulacji załoga twierdzy była ostatnim oddziałem Wojska Polskiego.

Po przejęciu całego miasta z rąk rodziny Zamojskich (w 1821 roku) przez skarb państwa, jeszcze w latach dwudziestych zmodernizowano twierdzę, ale już w roku 1866 Rosjanie zlikwidowali ją i pozwolili na swobodną rozbudowę miasta. Jego dość szybki rozwój przerywały wojny światowe, a w wyniku niemieckiego terroru 1939-44 Zamość stracił 1/4 mieszkańców. Pozostałością po niemieckiej okupacji 1939-44 jest muzeum martyrologiczne w Rotundzie.

Po wojnie miasto szybko się odbudowało, przedwojenną liczbę ludności osiągając już w 1956 roku - powstało tu kilka zakładów przemysłu lekkiego: Zamojskie Fabryki Mebli i kilka zakładów przemysłu spożywczego. Zamość pozostał przede wszystkim ośrodkiem usługowym, w latach 1975-1998 był nawet stolicą województwa, a ostatnio staje się coraz silniejszym ośrodkiem turystycznym. Centrum zainteresowania turystów to oczywiście Stare Miasto.