W całej dolinie jest tylko jedno miasto: Zamość, położony w jej środkowo-wschodniej części. Miasto co prawda tylko jedno, ale za to jakie! Nazywany miastem idealnym albo Padwą północy, renesansowy Zamość jest, z racji ogromnej ilości zabytków, jednym z największych atrakcji turystycznych nie tylko Lubelszczyzny, ale całej Polski.

W bezpośredniej bliskości Zamościa leżą dwie ciekawe przyrodniczo doliny rzek, które schodzą się pod samymi murami miasta: dolina Topornicy i dolina Łabuńki.  Pierwsza z nich to rzeka płynaca z południowego zachodu, ze wzgórz Roztocza. Powstał na niej miejski zalew i kapielisko (jeszcze w granicach miasta), a powyżej, po wschodniej stronie doliny, dwa rezerwaty przyrody: Hubale i Wieprzec.

Druga rzeczka, Łabuńka, spływa do Zamościa z południowego wschodu. Wypływa spod miejscowości Łabunie, za którą znajduje sie rezerwat stepowy o tej samej nazwie.

Główną rzeką regionu jest Wieprz, przepływający z południa na północ przez zachodnią część Padołu Zamojskiego.

Na rzece utworzony został Zalew w Nieliszu: niedawno powstały i jeszcze nie do końca obudowany infrastrukturą turystyczną, za to bardzo duży (850 hektarów).

Na wschodnim krańcu Padołu Zamojskiego (ok. 20 km od Zamościa) leży Komarów - stolica gminy i miejsce wielkiej polsko-sowieckiej bitwy kawalerii w 1920 roku. Co roku pod koniec sierpnia na polach wsi Wolica Śniatycka (kilka kilometrów na północ od Komarowa) odbywa się inscenizacja bitwy. Planowane jest też zbudowanie Pomnika Chwały Kawalerii i Artylerii Konnej.

Padół Zamojski jest raczej dobrze skomunikowany. Przebiegają przez niego i krzyżują się w Zamościu drogi Lublin-Lwów i Hrubieszów-Kraśnik. Sytuacja polepszy się jeszcze po planowanym zbudowaniu obwodnicy Zamościa po trasie Lublin-Lwów (obwodnica zajmie wiekszość przebiegu tej trasy przez Padół Zamojski).

Gorzej wygląda komunikacja kolejowa. Dość mocno powyginana trasa z Lublina (przez Rejowiec Fabryczny) prowadzi skrajem Padołu, między Nieliszem a Zamościem, na Roztocze. Kilka kilometrów od zalewu znajduje się przystanek Ruskie Piaski, a około 10 kilometrów od Zamościa mieści się stacja Zawada, skąd boczną linią kursują pociągi do Zamościa. Planowana jest budowa całkiem nowej linii kolejowej z Zamościa do Tomaszowa, przez wschodnią część Padołu.